位于日本名古屋大学的研究人员创建并改进了人工智能(AI)设计，以合成一种比现有药物具有更好结合亲和力的新型胃酸抑制剂。他们的研究成果发表在《通讯生物学》杂志上，表明了一种与AI协作开发药物的新方法。
胃酸是食物消化的重要组成部分。然而，当胃粘膜分泌失衡时，胃酸可能会引起不适，并在严重情况下导致胃溃疡和反流性食管炎等疾病。因此，许多人借助胃酸抑制剂来缓解症状，大多数抑制剂的目标是胃质子泵，这是胃酸分泌的责任者。这些药物有助于中和胃酸，为患有胃灼热和相关症状的人提供缓解。
名古屋大学药学研究院副教授安部和博士和横岛智教授带领的合作研究小组采用了一种新颖的药物开发方法。他们关注的是胃质子泵的空间结构，这是胃壁中的复杂蛋白质结构，负责运输组成胃酸的HCl中的H+质子。他们使用“Deep Quartet”，一种人工智能驱动的药物发现平台，对其进行了分析。
利用AI，研究人员设计了具有独特化学结构的新型候选化合物，以有效靶向胃质子泵。团队旨在发现能够同时结合多个位点的化合物，提高药物的整体效果。他们对这些候选化合物进行了化学合成，并使用冷冻电子显微镜分析它们与蛋白质的结合结构。然后，这些化合物经过进一步改进，以提高它们的结合能力。
研究人员使用AI生成了100多种具有独特化学结构的候选化合物。专业化学家和结构生物学家随后从中选择最有前途的候选化合物进行合成，并测试它们的结合和抑制胃质子泵的能力，最终发现第六种合成物(DQ-06)的结合强度比现有参考化合物更强。
安部博士最初对这项技术持怀疑态度。他说：“当我看到一些奇怪的化学结构时，包括DQ-02 (第二种被测试的)和相关化合物时，我很怀疑。”但是我们怀疑AI之所以建议这样奇怪的化学物质，肯定有原因。我们注意到第一种与第二种相比，具有较窄的结合位点，因此我们意识到AI在其方法上非常“诚实”，针对给定的结合位点进行设计，这是灵活的。”
此外，为了了解结合机制，研究小组利用冷冻电子显微镜来观察分子与胃质子泵的相互作用。他们发现结合强度还有改进的空间。基于这一知识，引入氯原子合成了一种新的化合物DQ-18，从而实现了更强的结合。
安部博士说：“虽然结果证实了化合物的预期结合，但我们发现化合物的结合口袋与蛋白质之间仍然有些空间。”如果我们填补这些空白，化合物将更“紧密”地适合口袋，从而实现更强的结合。”
这种创新方法导致了一种结合亲和力几乎比胃酸抑制剂原型化合物SCH28080高出10倍的化合物的产生。安部博士认为，这表明了人类与AI协作在药物发现中的重要性。
他说：“我们可以看到AI在创建治疗方案方面是有用的，但并非完全或自动。”我们使用AI进行基于结构的药物设计，这是人类不擅长的。但我们选择了真正的候选化合物进行合成，最终我们用自己的双手改进了它。我们高效地利用AI来解决我们不擅长的问题。但我认为，至少目前来说，需要人类的知识来做出最终决定。”
他们的研究代表了药物开发的重大进步，为胃酸相关疾病提供了更高效和可靠的治疗方法，并激发了药物发现领域新的思路。研究人员与人工智能的合作展示了AI作为一种协作工具，与科学家一起革新医药界，改善人类健康的潜力。
本文译自 medicalxpress，由 BALI 编辑发布。
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