“死药重生”？索元生物科创板首轮问询答持续经营、专利保护期等问题

时隔三个月终于迎来首轮问询回复。

9月30日，资本邦了解到，杭州索元生物医药股份有限公司(下称“索元生物”)回复科创板首轮问询。

图片来源：上交所官网

在首轮问询中，上交所主要关注公司研发进展、持续经营、市场空间、核心技术、商业模式、专利保护期等11个问题。

具体看来，关于持续经营，根据招股说明书，随着公司现有临床试验的继续推进以及未来的商业化推广，更多在研药品进入临床试验阶段，公司的研发费用可能会大幅增加。未来一段时间内，公司预期将持续亏损。基于Biomarker的新药开发策略三期成功率可达到70%以上，且从一期临床到获批总体临床试验成功率约26%。

上交所要求发行人说明：(1)上述基于Biomarker的新药开发策略数据是否可以反映公司“死药重生”模式下的成功率;(2)结合公司药品研发成功率、盈亏平衡点的测算以及可预期未来的销售金额等情况，具体分析公司实现盈亏平衡所需要的时间，是否具有确定性，在公司现有研发经营模式下持续经营是否具有确定性，并在重大事项提示和风险因素中的相关部分予以明确提示。

索元生物回复称，在以往的创新药研发中，已有通过使用生物标志物后“死药重生”的成功案例包括易瑞沙(Iressa)和奥拉帕利(Olaparib)等。“死药重生”仅为总结该模式开创性和新颖性特点的形象表述，该模式中的“死药”事实上大部分为已证明基本安全性的创新药，需要进一步通过精准医疗手段筛选出药敏性人群。

在该模式下已经取得成功的案例主要包括：

1、易瑞沙(Iressa)

易瑞沙是公司“死药重生”模式最好的案例之一。易瑞沙最早于2003年获FDA加速批准在美国上市，阿斯利康按规定继续进行一项纳入1692名患者的临床Ⅲ期试验，然而最终结果显示在提高患者总体生存期方面，易瑞沙与安慰剂相比并未表现出明显优势，因此该临床试验在2004年宣告失败。

2005年FDA不允许易瑞沙在新患者中使用，2011年阿斯利康主动宣布易瑞沙在美国市场撤市。阿斯利康内部花了大量人力及资金投入试图寻找易瑞沙的生物标志物，最终在两位哈佛大学教授的协助下利用临床试验中留下的样本成功找到了EGFR基因突变可以作为生物标志物筛选有效人群，最终使得易瑞沙重获新生，于2015年重新回到美国市场，成为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。时至今日易瑞沙仍然是肺癌患者的最佳选择之一，并成为开启生物标志物伴随诊断的精准医学时代的成功案例代表。

2、奥拉帕利(Olaparib)

奥拉帕利是首个口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可靶向抑制DNA损伤修复酶(PARP)杀死癌细胞，是首个获批靶向一种来自胚系遗传的基因变异(而非肿瘤自细胞中的突变)的癌症药物。奥拉帕利用于治疗卵巢癌的PARP抑制剂在临床III期试验中曾失败，但经过回顾性分析显示BRCA1胚系突变与疗效密切相关，后续临床试验研究随机入组了391名存在有害或疑似有害胚系或体细胞BRCA1或BRCA2突变的患者，基于该生物标志物的研究使得该药成功获批。2019年，阿斯利康与默沙东联合宣布，中国国家药品监督管理局已正式批准其PARP抑制剂利普卓®(英文商品名：Lynparza，通用名：奥拉帕利)用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

公司招股说明书中引用的，关于使用/未使用生物标志物对于临床试验成功率影响的数据引用自弗若斯特沙利文出具的行业研究报告。

截至本问询函回复出具日，弗若斯特沙利文根据最新行业统计数据对上述研究报告已进行更新，使用生物标志物在临床III期试验中的成功率为68.2%。

对于上述数据更新，本次公司在招股说明书中的“第六节业务与技术”之“三、行业竞争情况及发行人在行业中的地位”之“(一)行业竞争情况”同时进行更新：“根据最新行业数据统计，基于Biomarker进行新药开发的III期临床试验成功率可达到68.2%，其总体临床试验成功率约15.9%，高于传统新药开发模式的7.6%。

生物标志物在新药研发尤其是在肿瘤领域的重要性，已得到业内广泛重视。

越来越多的药企试图在药物研发中使用生物标志物，甚至在临床I期试验时已引入生物标志物。根据前文表格的数据，过去十年中使用生物标志物的I期临床试验数量为414例，而使用生物标志物的II期临床试验数量大幅下降至149例，大部分在I期临床试验中使用的生物标志物未通过I期临床试验结果的验证。

这在一定程度上反映了由于生物信号传导的复杂性，人体和与动物/细胞株相比存在着巨大差异，因此在传统“知识驱动”模式下，仅依靠动物或细胞株试验结果而非临床试验数据选择的生物标志物在准确性上有较大的局限性。

在过去十年中，使用生物标志物的III期临床试验数量为129例，成功率为68.2%，高于未使用生物标志物的III期临床试验成功率。这些在III期临床试验中使用的生物标志物通常已经过临床II期试验中100-200位受试者数据验证。

而索元生物收购或引入的管线大部分均已进行过临床III期试验，这意味着索元模式下的生物标志物通常基于高达几百至上千位受试者的临床试验数据结果发现并通过独立验证确认，可以直接进入临床后期试验，预期公司基于生物标志物的临床III期试验成功率将会等于或高于68.2%。

综上所述，公司“收购或引进失败的创新药品管线—发现生物标志物并开展国际多中心临床试验—确定新药疗效及申请上市”的模式能够较大程度上降低临床试验失败的风险，在III期临床试验阶段至申请上市阶段的成功率不低于基于Biomarker的新药开发策略III期成功率。

公司根据现有主要药品DB102的研发进展预测未来产品上市的时间，根据其市场容量、销售规划及市场渗透情况合理预期未来销售收入，并根据现有的研发计划和项目研发预算合理预期未来研发投入，以及公司业务规划合理预期各项成本费用等。出于谨慎性考虑，预计当DB102产品2024年顺利上市，市场稳步拓展，上市当年预计销售收入可超过5亿元。预计2025年公司全年销售收入实现约15-17亿元时，可以实现盈亏平衡。若DB102上市时间加快，市场份额不断提升，则公司实现盈亏平衡时间有望缩短。

另外，若公司将核心在研药品除中国外的权益授权给国际大药企，公司实现销售收入进度将进一步加快，且无需在中国外其他市场投入巨大成本建立销售渠道，公司实现盈亏平衡时间有望进一步缩短。公司目前正在就DB102和DB104除中国外的权益授权同境外生物医药公司进行谈判，并已同数家境外生物医药公司签订保密协议。

但由于产品上市申请获批进程及未来相关市场存在较大变化可能，公司实现盈亏平衡的具体时间仍有一定不确定性。

公司上述预计实现盈亏平衡点的时间以及销售金额等经营情况为本公司根据当前经营情况进行的合理预测，不构成业绩承诺。

公司所在行业存在重大发展机遇及重大政策利好，公司产品线逐步丰富，核心产品拥有广阔的市场空间，公司独有的新药研发模式可以大幅降低公司的经营和研发风险，同时公司凭借行业领先的生物标志物专项技术、丰富的项目采购经验、多样的销售策略和优秀的研发管理团队保障公司具备持续的竞争优势，且公司目前现金储备充足，可保障公司持续开展经营活动，因此公司具备持续经营能力，不存在重大不确定性。

关于专利保护期，上交所要求发行人进一步说明：(1)公司申请生物标志物专利的情况，是否已申请了相关专利，若已申请，说明目前的进展情况，获得授权是否存在障碍，若未申请，说明原因及影响;(2)生物标志物专利的权利内容和保护力度;(3)明确公司核心产品预计可获得的专利保护期限;(4)对于同一药品的相关专利，同时采用转让和授权许可两种模式的原因，公司是否完整拥有药品的化合物结构、晶型、用途、制备方法等专利，后续对相关药品的研发、生产、销售是否依赖原研方或境外厂商。

索元生物回复称，公司目前的核心在研药品管线为DB102、DB103以及DB104。基于公司独特的业务模式，其核心产品未来预计获得的专利保护期限为相关药品专利的保护期限以及生物标志物专利的保护期限。

除相关产品的药品专利保护期限外，基于公司独特的业务模式，公司发现相关产品的生物标志物后即申请进行专利保护，通过生物标志物专利可以为公司研发的新药提供有效的专利壁垒。生物标志物专利获得授权后，其专利保护期通常为20年。

目前公司已经就DB102发现的生物标志物DGM1以及DB104发现的生物标志物DGM4申请专利。根据Rimon出具的法律备忘录，对于DGM1而言，在PCT国家/地区，其专利保护期为自PCT申请日起20年，即如其获得专利授权，其专利保护期截至2037年8月31日;对于DGM4而言，在PCT国家/地区，如其获得专利授权，其专利保护期截至2041年2月23日。

除上述正常的药品专利保护期限外，为补偿新药上市审评审批占用的时间，目前在多个国家和地区，新药专利保护期限还适用相应的药品专利期限补偿制度。

在中国，根据自2021年6月1日施行的《中华人民共和国专利法(2020修订)》，为补偿新药上市审评审批占用的时间，对在中国获得上市许可的新药相关发明专利，国务院专利行政部门应专利权人的请求给予专利权期限补偿，补偿期限不超过五年，新药批准上市后总有效专利权期限不超过十四年。

根据Rimon出具的法律备忘录，在境外主要国家和地区均有相应的药品专利期限补偿制度，一般而言，专利期限的补偿或调整不超过五年。

综上，基于公司独特的业务模式，其核心产品未来预计获得的专利保护期限为相关药品专利的保护期限以及生物标志物专利的保护期限，虽然相关药品专利的到期日较早，但是生物标志物专利可以为公司研发的新药提供有效的专利壁垒。在相关生物标志物专利成功授权且不考虑药品专利期限补偿制度的前提下，公司DB102生物标志物专利在PCT国家/地区的专利保护期截至2037年8月31日，公司DB104生物标志物在PCT国家/地区的专利保护期截至2041年2月23日。

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