暂缓审议后现新动态，海和药物回复科创板上市委意见落实函

暂缓审议后再有新动态!

9月9日，资本邦了解到，上海海和药物研究开发股份有限公司(下称“海和药物”)回复科创板上市委意见落实函。

图片来源：上交所官网

在意见落实函中，上交所要求发行人结合其已开展二期以上临床试验的核心产品均源自授权引进或合作研发的情况，说明发行人是否符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》规定的第五套上市标准。

海和药物回复称，截至本回复出具日，发行人正在开展II期以上临床试验的核心产品共4款，分别为SCC244、CYH33、AL3810和RMX3001，包括5项II期、2项III期临床试验。其中SCC244和CYH33为合作研发，AL3810和RMX3001为授权引进。发行人的合作研发产品属于中国科学家自主原创、拥有国内外自主知识产权的一类新药，充分彰显“根植本土、走向全球”的中国创新药物国际化开发战略。

合作研发产品，发行人独立自主地开展系统化药学研究、临床前研究、转化医学研究和临床研究，负责全球注册策略的制定与实施，对产品进行了创造性改进。

每一个阶段均注入了科学技术与资源，取得了实质性进展，提升了产品价值。授权引进产品，与传统意义上的授权引进方式不同，发行人并非单纯地依靠权益授权仅在国内重复授权方的临床试验方案，而是在产业化、临床与注册方面均做出了实质性投入与改进。同时，以上核心产品的后续研究均由发行人独立自主完成，授权方或合作方不再参与1。

发行人通过独立自主地系统性研究在4款II期以上的核心产品中取得的阶段性成果如下：

SCC244项目，历时5年从临床前早期阶段推进至关键性II期临床，阶段性数据已提交CDE，CDE同意SCC244提交NDA申请。发行人重新设计制剂处方，解决了因化合物难溶导致的低生物利用度的成药性问题;在多国的临床试验中确证了针对MET第14号外显子跳变为生物标记物的临床获益指征，并在篮子试验中探索了MET其他变异的有效性，改良了生物标记物的检测方法，并开展了适用于全球注册的伴随诊断研究。

CYH33项目，历时5年从临床前早期推进至II期临床。首次在全球范围内发现了一个生物标记物组合(某基因变异+PIK3CA变异)，能够有效指征CYH33单药治疗卵巢透明细胞癌(OCCC)的疗效，在I期临床试验中已获得了概念性验证。针对OCCC妇科肿瘤的II期临床试验已于日本完成IND审批，该研究有望成为全球范围内PI3Kα抑制剂单药治疗的首个成功开发的案例。

AL3810项目，历时4.5年从I期临床推进至II期临床。发行人在药学研究中改善了结晶工艺，解决授权引入时偶发性晶型不正确的情况;基于以患者需求为导向的原则，重新对临床前药效模型进行探索，重新设计了包含鼻咽癌、小细胞肺癌、胸腺癌在内的适应症开发策略和联合用药布局，并在临床上显示一定的获益。

RMX3001项目，引进后直接开展III期临床，历时4年已于国内累计入组超过750人。临床阶段的CDE沟通、试验方案的设计(与韩国不同的双终点设计方案)、临床运营等工作均由发行人独立自主完成;探索RMX3001与其他药物联用，并已于2021年5月提交Pre-IND申请。

就上述情况是否符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》规定的第五套上市标准说明如下：

(一)合作研发与授权引进是生物医药行业的普遍模式

随着行业发展、产业链的形成，创新药物研发的分工日益精细化。在全球范围内，无论是国际化医药巨头，还是初创期的生物科技公司，合作研发、授权引进已经成为行业内普遍采用的、重要的研发模式。

根据《NatureReviews》相关统计数据，2008年度，全球Top14跨国创新医药企业的销售收入中，合作研发、授权引进等产品收入占比高达54.7%，而自主研发的产品收入占比仅45.3%。目前，全球畅销的重磅创新药物，如2020年度全球销售额约198亿美金的修美乐(艾伯维的阿达木单抗)、约143亿美金的Keytruda(默沙东的PD-1)、约70亿美金的Opdivo(百时美施贵宝的PD-1)，均属于合作研发、授权引进并成功上市的产品。

根据HarrisWilliamsMiddleMarket的统计数据，药物研发过程中每5,000-10,000个先导化合物中，进入临床前研究的有250个，而进入临床研究的不超过5个，最终能够获批上市的新药只有1个。一款化合物从完成专利发明到最终成药，需要经历从早期对化合物的优化、成药性评估和临床前评价，到原料药、药品生产工艺的优化和批量生产，评估安全性、疗效性的各期临床试验，才能最终获批成为一款药物。

创新药研发周期长、风险大、投入高，在各个研发环节都需要进行大量的创新性研究和资源投入。借鉴国际医药产业的先进经验，我国的创新药研发也呈现产业链分工日益精细化、合作研发和授权引进愈发普遍的发展趋势。合作研发和授权引进已发展成为我国医药行业药物研发的重要模式，有利于创新药产业链中的企业、科研机构各自发挥所长，形成资源互补，加速生产力转化，提升我国医药产业的国际竞争力。

2018年，香港联交所在上市规则中增添第18A章，允许未盈利生物科技公司上市，吸引了国内众多医药企业赴港上市，实现资本助力。其中，部分企业在申请上市阶段二期以上管线均来自于合作开发和授权引进。

海和药物作为中国创新药产业的生力军，以患者需求为导向，前瞻性布局产品管线。基于对肿瘤发生发展以及耐药机制的深刻认知，发行人有针对性地构建了多层次、立体化的产品管线，最大化发挥联合用药潜力，克服耐药，为临床提供有效治疗策略;依托于自身研发能力，发行人对合作研发、授权引进的产品进行了创造性改进，使得该等产品的研发取得阶段性成果，增加了产品价值。

同时，公司现阶段在抗肿瘤领域重点推进的8个化合物中有6个拥有全球权益，其中5款化合物已同步在国内和海外开展全球多中心的临床试验，临床前自主研发产品也呈现梯度布局，海和药物也将在中国创新药出海竞争中展现自身的竞争力。

发行人通过合作研发及授权引进的模式启动上述核心产品研发的时间较早，且在启动后即由发行人进行独立自主研发，经过4-5年持续研发投入，上述核心产品已经取得了阶段性成果。

对于合作研发或授权引进产品，发行人在整个研发过程中承担了主要职责。合作研发或授权引进项目启动后，发行人自独立自主地负责后续研究，授权方或合作方不再参与。

发行人具有独立完备的化合物专利发明能力，主导了多款化合物的专利发明工作。在合作项目中，发行人负责先导化合物的设计、合成、结构优化、确定候选化合物等核心环节，如HH2710(I期临床)、HH2853(I期临床)、HH2301(完成IND)、HH3567(提交专利申请)等，相关化合物专利的第一发明人均系发行人员工。HH2710或HH2853预计将于2021年底-2022年初进入II期临床试验。公司完全独立自主开发的HH3806已全面开展药代动力学、药理药效学以及符合GLP规范的毒理学研究，预计于2021年底向美国FDA和中国CDE提交IND申请。

对于合作研发产品，发行人独立自主地开展系统化药学研究、临床前研究、转化医学研究和临床研究，负责全球注册策略的制定与实施，对产品进行了创造性改进，每一个阶段均注入了科学技术与资源，取得了实质性进展，提升了产品价值。对于授权引进产品，与传统意义上的授权引进方式不同，发行人并非单纯地依靠权益授权仅在国内重复授权方的临床试验方案，而是在产业化、临床与注册方面均做出了实质性投入与改进。同时，核心产品的后续研究均由发行人独立自主完成，授权方或合作方不再参与。

发行人对合作研发与授权引进产品的关键考量是以最大化实现患者临床获益为前提，基于肿瘤发生发展以及耐药机制的深刻认知，前瞻布局产品管线，最大化发挥联合用药潜力，克服耐药，为临床提供有效治疗策略。肿瘤靶向治疗关键瓶颈是广泛频发的原发性耐药和获得性耐药，寻求克服耐药策略的关键是揭示肿瘤耐药的分子机制。

海和药物深度挖掘肿瘤发生发展中关键生物学事件的内在分子关联，重点关注关键生物学事件背后的共性病理机制和个性化分子特征，针对肿瘤耐药前瞻布局具有内在机制互补的靶点组合，通过发挥产品管线之间及自有产品与其他药物之间的联合用药潜力，为患者提供个性化精准地克服肿瘤耐药的治疗策略，这是发行人对合作研发与授权引进产品的关键考量与核心维度。

发行人以“生物标记物”技术为支持，利用转化医学强实力，挖掘个性化精准治疗手段。海和药物搭建了以“生物标记物”为指导的精准医疗平台，为精准富集敏感群体、甄别原发性耐药、监测并预警获得性耐药出现、制定合理联合用药方案提供重要的科学依据和技术支持，向患者提供精准制导式的个性化治疗，最大化患者临床获益和药物的临床价值。

发行人代表性产品SCC244，通过精准医疗平台确证了对MET第14号外显子跳变的非小细胞肺癌人群具有显著疗效，并在中、日、美三国开展了国际多中心的关键性II期临床试验，临床数据显示SCC244的安全性、有效性均具备优于竞品的潜力，国内阶段性数据已提交CDE，CDE同意SCC244提交NDA申请;CYH33通过精准医疗平台首次在全球范围内发现了一个生物标记物组合(某基因变异+PIK3CA变异)，能够有效指征CYH33单药治疗卵巢透明细胞癌(OCCC)的疗效，并在I期临床试验中获得了概念性验证(proofofconcept,POC)，现已在日本启动CYH33针对OCCC等多个妇科肿瘤的II期临床试验，该研究有望成为全球范围内PI3Kα抑制剂单药治疗的首个成功开发的案例。

发行人长期践行CDE临床研发指导原则，以临床需求为核心，以临床价值为导向，规范执行临床研究。新药研发的科技创新并不是仅仅停留在化合物发现层面，能否成功上市很大程度上取决于后期临床开发的战略布局，包括是否能够精准锁定具有商业化前景的适应症、是否能够建立敏感群体富集的有效方法与手段。发行人从临床开发策略的制定到临床方案的设计，在统计学假设、生物标记物研究、伴随诊断的开发、全球的注册路径等每个开发环节中都注入了自主的研发理念与创新性。

在药物临床研究研发的探索研究阶段，采用灵活的试验设计方案，并积极开展药物的概念验证。

同时，为了提高临床治疗效果，积极探索不同形式的联合用药方案，在早期探索性试验中就启动联合治疗方案可行性的研究，确认联合治疗方案是否可协同增效。

在关键研究阶段以选择标准疗法/最佳治疗方案为原则的临床设计，结合完整的基础研究和转化医学研究体系，以严谨的安全监控体系，通过照药的选择、随机对照研究的样本量比例、研究终点选择、是否设置期中分析等综合因素全面评价药物的临床获益。公司高度重视国际化战略布局，以中国为基点同步开展国际临床与全球化注册。

发行人具有独立完备的化合物专利发明能力。发行人主导了多款化合物的专利发明工作，并在合作研发协议中进行了明确约定，由发行人负责先导化合物的设计、合成、结构优化、确定候选化合物等核心环节，如HH2710(I期临床)、HH2853(I期临床)、HH2301(完成IND)、HH3567(提交专利申请)等，相关化合物专利的第一发明人均系发行人员工。HH2710或HH2853预计将于2021年底-2022年初进入II期临床试验。公司完全独立自主开发的HH3806已全面开展药代动力学、药理药效学和符合GLP规范的毒理学研究，预计于2021年底向美国FDA和中国CDE提交IND申请。

根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》，第五套上市标准为“预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件”。

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