迪哲医药答科创板二轮问询：市场空间大、核心在研管线等被问及

7月2日，极客网了解到，迪哲(江苏)医药股份有限公司(下称“迪哲医药”)于昨日回复科创板二轮问询。

图片来源：上交所官网

在科创板第二轮问询中，上交所主要关注公司DZD4205、市场空间大、核心在研管线等六大问题。

具体看来，关于DZD4205，根据首轮问询回复，DZD4205是一种特异性JAK1酪氨酸激酶抑制剂。发行人发现JAK/STAT信号通路在多种血液系统恶性肿瘤的发生发展中具有重要作用，公司推测JAK/STAT信号通路可能是T细胞恶性肿瘤的潜在治疗靶点，公司进行了包括细胞系和动物模型在内的相应研究。目前JAK/STAT路径的激活与血液肿瘤发生发展的关系的公开科学报导较少。DZD4205针对复发难治性外周T细胞淋巴瘤的II期单臂关键性试验正处于患者招募中。从同行业公司来看，JAK抑制剂在抗肿瘤领域获批或在研适应症主要集中在骨髓纤维化等，DZD4205是目前唯一针对外周T细胞淋巴瘤(PTCL)已开展临床试验的JAK抑制剂。

上交所要求发行人说明：(1)JAK/STAT信号通路作为血液系统恶性肿瘤治疗靶点的学术研究情况，相关研究成果的权威性;(2)公司就JAK/STAT信号通路在细胞系和动物模型的研究情况及结果;(3)公司针对DZD4205的临床前研究和临床I期研究情况，药品监督管理部门对临床试验开展情况的主要意见和判断;(4)临床II期单臂关键性试验患者招募进展情况及主要障碍，患者入组较少的原因。

迪哲医药回复，公司在DZD4205早期转化科学研究中发现外周T细胞淋巴瘤对DZD4205非常敏感，DZD4205可以有效地抑制PTCL细胞的增殖。HuT102是美国ATCC(AmericanTypeCultureCollection，是世界上最大的生物资源中心)认证的常用的T细胞淋巴瘤细胞系，如下图所示，DZD4205对HuT102的半数抑制浓度(IC50)小于100nM。

在动物模型中，DZD4205可以随剂量增加显著缩小肿瘤体积。通常一个药物的药效或取决于其在血液中可达到的最高浓度(Cmax-drivenefficacy)、或对靶点的持续抑制(AUC-drivenefficacy)。大多数的化疗药物属于前一类，临床上会给病人到最大耐受剂量，以最大药效为目标，牺牲安全性。这类药物在人体内的半衰期不能太长。大部分的靶向药属于后一类，靶点的生物学特性决定了药物必须对靶点不间断抑制，才能达到最好的效果。因此对药物的动力学特性要求更高，半衰期要长，药动曲线要平缓。在临床前的药效特征是一天的总剂量，可以分多次给药，但药效不减。DZD4205表现出典型的靶点的持续抑制和药效的关系(AUC-drivenefficacy)：每日一次40mg每千克体重的剂量和一日二次20mg每千克体重有同等药效。

为了验证DZD4205的肿瘤抑制效果确实是通过JAK/STAT通路起作用，发行人通过动物实验同步测量了药效动力学生物标志物(Pharmacodynamicbiomarker)和药效之间的关系。如右下图所示，在小鼠单次给药实验中，给药后7个小时以内DZD4205可以有效的抑制pSTAT3，给药24小时后pSTAT3基本恢复。

上述小鼠实验结果证明了DZD4205通过JAK/STAT通路有效抑制PTCL肿瘤的生长，这一结果也凸显了长半衰期对JAK1靶点治疗效果的重要性。DZD4205临床前的动物实验结果和临床试验中患者的药效和药代动力学完全吻合。DZD4205的长半衰期(~45小时)保证了每日一次给药可以完全抑制靶点JAK1。

发行人针对DZD4205的临床前研究成果主要包括发行人的转化科学团队对于JAK-STAT信号通路在多种血液系统恶性肿瘤的发生发展中所起作用的发现和验证，主要研究内容包括DZD4205在细胞系和动物模型上对于T细胞肿瘤的抑制作用，具体研究情况和研究结果详见本题之“二、公司就JAK/STAT信号通路在细胞系和动物模型的研究情况及结果”之回复内容。

截至本回复报告出具日，发行人已完成一项DZD4205针对复发难治性PTCL的国际多中心I/II期临床试验A部分研究。

有效性方面，截至2020年12月7日，150mg剂量组共纳入31例复发难治性PTCL患者。其中27例患者完成了至少1次给药后肿瘤评估(由研究者依据Lugano标准进行评估)，其中14例受试者达到肿瘤缓解，ORR为51.9%。同时，临床结果表明DZD4205对多种PTCL亚型都有良好的疗效。另外，DZD4205在西达本胺治疗失败的患者中也显示疗效。安全性方面，截至2020年12月7日，DZD4205治疗复发难治性PTCL临床研究已入组47例受试者，其中受试者最长的给药时间为14个月。

安全性分析基于至少服用1次研究药物的受试者群体。初步安全性数据显示DZD4205最常见(发生率>10%)的CTCAE3级或以上的不良事件主要包括中性粒细胞计数下降、血小板计数下降以及感染。绝大多数不良事件可以通过剂量调整而良好控制或恢复。DZD4205在复发难治性PTCL受试者中表现出良好的安全性及耐受性。

药品监督管理部门对于DZD4205临床试验开展的主要意见和判断包括以下方面：韩国MFDS、中国CDE和美国FDA均认可DZD4205关于复发难治性PTCL国际多中心I/II期临床试验的结果，同意进入单臂关键性临床试验，用于支持DZD4205在复发难治性PTCL的附条件批准上市申请。

其中，CDE在书面沟通文件中反馈：“本品共纳入了47例复发难治性PTCL受试者(150mg31例，250mg16例)，其中42例完成了至少1次有效性评估(150mg27例，250mg15例)。150mg剂量水平ORR51.9%(CRR22.2%)，250mg剂量水平ORR为40%，RP2D(II期临床试验推荐剂量)为150mg。与历史数据相比，本品治疗RRPTCL获得的缓解率有明显优势”。

CDE针对DZD4205关于复发难治性PTCL的单臂关键性临床试验方案，建议在末例受试者随访至少6个月后再与药审中心进行preNDA沟通交流，并与发行人达成一致。同时，CDE建议发行人在完成单臂关键性试验的主要疗效分析后沟通上市计划。

关于与AZAB交换知识产权，根据首轮问询回复，针对发行人与AZAB的DZD0095、DZD2954及DZD3969知识产权交易，定价方式为综合考虑DZD3969出售前的研发投入并以评估价值为基础的公允价值作为交易价格，发行人委托第三方评估机构致同评估师对交易资产的公允价值进行评估。截至报告期末，DZD0095、DZD2954所对应无形资产账面价值分别为10,510.00万元、14,759.46万元。

上交所要求发行人说明：DZD0095、DZD2954及DZD3969营业收入和现金流预测情况及主要参数确定情况，相关参数是否合理。

迪哲医药回复，于2020年6月，发行人与AZAB开始协商关于DZD0095、DZD2954及DZD3969的知识产权交易，发行人委托第三方评估机构致同会计师事务所(特殊普通合伙)上海分所(以下简称“致同评估师”)对DZD0095、DZD2954及DZD3969知识产权的公允价值进行评估。根据致同评估师出具的估值报告，致同评估师以2020年5月31日作为评估基准日，采用收益法-多期超额收益法对知识产权的公允价值进行评估。发行人与AZAB于2020年7月8日签署知识产权交易协议，自评估基准日至协议签署日，公司经营状况及市场环境等无重大变化，交易涉及的知识产权也无重大的研究进展，因此发行人认为DZD0095、DZD2954及DZD3969交易价格参考评估报告所载的公允价值是合理的。

根据药品目前的研发阶段及进展，知识产权DZD0095、DZD2954及DZD3969对应的三款新药分别用于治疗血液肿瘤及肺癌等实体肿瘤、慢性肾病尿蛋白及乳腺癌。DZD0095及DZD2954预计临床试验从2022年开始，预计临床一期1年、临床二期1.5年、临床三期2年，以及数据整理和NDA申请等，因此预计2027年产生收入。DZD3969预计临床试验从2021年开始，临床一期1年、临床二期及三期3年，以及数据整理NDA的申请等，因此预计2026年推出市场并实现收入。DZD0095、DZD2954及DZD3969对应药品成功上市后的剩余经济使用年限分别为14年、14年及13年，主要考虑因素为专利的保护期以及行业经验分析，预计药品销售额在2033年达到峰值，自药品成功上市至收入达到峰值的增长阶段，DZD0095、DZD2954及DZD3969的收入复合增长率分别为22.02%、21.26%及38.63%，随后由于市场竞争等销售额逐步下降。

根据发行人的预计，DZD0095、DZD2954及DZD3969对应的药品预计分别在2027年、2027年及2026年开始产生收入，药品收入的驱动因素来源于药品在同类型产品中的技术优势以及药品所针对的广大患者人群。

营业收入基于预计患者数量、药品预计市场占有率、药品单价及药品研发成功率进行确定，其中患者数量参考国家癌症登记中心及弗若斯特沙利文相关统计数据(如患病率等)，药品单价参考同类或相似药物的年均治疗费用，研发成功率考虑了高盛出具的2018年中国新药研究报告披露的各阶段成功率并结合发行人研发项目情况，根据市场销量及单价确定预计的初始市场占有率，考虑一定的占有率增长比率得出各年的市场占有率，并对增长率进行情景分析，确保合理性。

DZD2954用于治疗慢性肾病，目前全球缺乏疗效良好的治疗药物，DZD0095包括治疗血液瘤和肺癌等实体瘤方向，DZD0095与现有研发项目

DZD4205和DZD9008等的临床场景相类似，也是研发团队比较擅长的领域，发行人购入后均计划作为一线用药进行研发，购入后预计有较大的临床前研究及临床阶段投入，现金流出较高。DZD3969用于治疗乳腺癌，因现有乳腺癌治疗用药体系较为完善，DZD3969的开发路径将作为末线治疗用药。因此在收入及现金流预测中，DZD3969作为末线治疗用药对未来研发投入、收入和现金流进行预测。同时，DZD3969已于2019年11月分别获得美国FDA和韩国MFDS临床试验批准，对应的临床前研究的投入已经发生，预测中末线治疗用药的研发投入相对少，且作为一种口服式用药的特色预计未来拥有一定的市场占有率。

评估中使用的折现率为16%。具体计算过程如下：

WACC=[E/(E+D)]×Ke+[D/(E+D)]×Kd×(1-T)

其中：Ke-权益成本;Kd-债务成本;E-股权市场价值;D-债务市场价值;T-所得税税率。

权益成本=无风险报酬率+市场风险溢价×贝塔系数无风险报酬率基于30年期国债收益率，市场风险溢价基于资本市场相关数据和评估人员专业判断，贝塔系数根据可比公司的平均贝塔值确定的。

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