持续亏损、依靠外部融资 商业化困局下IPO能否解益方生物“燃眉之急”

4月15日晚间，益方生物科技(上海)股份有限公司(下称“益方生物”)科创板IPO获上交所受理，中信证券担任保荐机构。

图片来源：上交所官网

北京经纬等多名股东在公司IPO前夕进入，益方生物主要产品均处于研发阶段，尚无产品获得商业销售批准，面临商业化风险，业绩亏损，何时实现商业化盈利待解。

持续亏损

益方生物是一家创新型药物研发企业，聚焦于肿瘤、代谢疾病等重大疾病领域。发行人以解决尚未满足的临床需求为理念，致力于研制出具有自主知识产权、中国创造并面向全球的创新药物，持之以恒地为患者提供更加安全、有效、可负担的治疗方案。

公司由王耀林(YaolinWang)等多位海归博士联合创办，核心研发团队平均拥有超过20年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经验。公司凭借对疾病作用机理的深入研究和理解，选择具有潜力的药物靶点，从化合物与靶点的结合构象出发设计药物，在对疾病实现精准治疗的同时，确保优异的人体安全性。基于出众和丰富的药品开发实力和经验，发行人自主研发了一系列具有专利保护的创新型靶向药物，覆盖非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等实体瘤，以及高尿酸血症及痛风等代谢疾病。

截至本招股说明书签署日，公司的产品管线有1个处于新药上市申请阶段的产品，3个处于临床试验阶段的产品和5个临床前在研项目，临床开发的产品项目跨越I期到新药上市申请(NDA)等多个阶段，公司自称4个核心产品的研发进度均位居全球或中国前列。

图片来源：公司招股说明书

公司主要产品均处于研发阶段，尚未形成销售收入，财务数据显示，益方生物2019年实现营收5530万元，2018年和2020年没有实现营业收入;2018年、2019年、2020年净亏损金额分别为1.03亿元、9498.59万元、10.53亿元;扣除非经常性损益后归属于母公司所有者的净亏损分别为4,703.11万元、942.63万元、2.12亿元。

益方生物称符合并适用《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》第二十二条第二款第(五)项规定的上市标准：预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。

依靠外部融资

值得关注的是，作为医药企业，需要不断的投入资金支持研发，公司未来若无法获得额外融资，存在可能无法完成在研药物的开发及商业化的风险。

新药研发包括药物的新药发现、临床前研究和开发、新药临床试验申请(IND)、临床开发、新药上市申请(NDA)及上市后研究等多个环节，各个环节均需要大量的资金投入，新药上市后药品的生产及后续的商业化推广也离不开资金投入。公司的流动资金及财务状况可能会受到经营活动现金流量净额为负的重大不利影响，而公司无法保证可从其他来源获取足够现金作为营运资金。

若发行人通过其他融资活动产生额外现金，将会产生额外成本，而发行人无法保证能以可接受的条款取得融资，或若发行人以发行更多股本证券的方式集资，股东权益可能会被摊薄。随着发行人的研发进度不断推进，若发行人无法在有需要时获得资金，将可能会被迫延迟、减少或取消研发计划或未来的商业化进程，进而严重损害发行人的业务发展。

在研药物产生销售收入前，发行人需要在临床开发、监管审批、市场推广等诸多方面投入大量资金。2018年度、2019年度、2020年度，发行人经营活动产生的现金流量净额分别为-4,176.80万元、-2,154.00万元和-19,722.49万元。

益方生物称，成功上市前，公司营运资金依赖于外部融资，如经营发展所需开支超过可获得的外部融资，将会对发行人的资金状况造成压力。发行人的未来营运资金需求将取决于多项因素，包括但不限于：①发行人临床试验的进度、时机、范围及成本，包括已计划及潜在未来临床试验能否及时招募到患者;②在研药品监管审批的结果、时机及成本;③尚未获得许可证及处于开发阶段的在研药品的数量及特征;④在研药品经批准上市销售之后，还包括与在研药品有关的销售及市场推广成本;⑤潜在未来合作、特许经营或其他安排的条款及时机;⑥员工数量增长及相关成本等。如发行人无法在未来一定期间内取得盈利或筹措到足够资金以维持营运支出，发行人将被迫推迟、削减或取消发行人的研发项目，影响在研药品的商业化进度，从而对发行人业务前景、财务状况及经营业绩构成重大不利影响。

公司需要不断的融资投入研发，2020年9月，招银成长、北京经纬、AIHC等看好公司发展前景，参与公司IPO前融资。

2019年9月，公司宣布完成D轮融资，本轮融资总规模10亿元，高瓴创投领投，启明创投、Janchor（建峖实业)、AIHC Capital (瓴健)、经纬中国、德屹资本等机构跟投，原股东礼来亚洲基金、奥博资本、浦东科创、尚珹资本、招银国际等继续加持。

图片来源：公司招股说明书

本次科创板IPO，益方生物称，本次拟募资24.09亿元用于新药研发项目、总部基地建设项目。

图片来源：公司招股说明书

极客网注意到，公司曾存在红筹架构，2016年12月，发行人为进行境外融资开始搭建海外红筹架构。通过设立开曼益方、设立香港益方、香港益方收购益方有限股权等方式，发行人搭建了海外红筹架构。截至2017年3月，发行人初步完成了海外红筹架构的搭建。开曼益方为海外红筹架构中的控股公司。自2017年3月以后，发行人进行了数次股权融资活动。同时，香港益方逐步收购了益方有限其他股东所持有的股权，益方有限成为香港益方的全资子公司。

经全体股东协商一致，发行人决定拆除海外红筹架构。开曼益方的股东将所持有的开曼益方股份回落至益方有限层面。2020年7月，开曼益方回购除Aargletschers、王耀林(YaolinWang)以外的所有股东所持有的开曼益方股份。同时，香港益方向前述股东或股东的关联主体转让益方有限的相应股权。本次股权转让的价格均为2.29元/1元注册资本。

商业化盈利待解

益方生物作为一家创新型药物研发企业，公司核心产品尚未上市销售，公司尚未盈利并预期持续亏损。

益方生物称，截至本招股说明书签署日，公司核心产品仍处于研发阶段，尚未开展商业化生产销售，公司尚未盈利且存在累计未弥补亏损。2018年度、2019年度及2020年度，归属于母公司普通股股东的净亏损分别为-10,311.64万元、-9,498.59万元和-105,344.88万元。未来一段时间内，公司预期存在累计未弥补亏损并将持续亏损。

此外，报告期内，发行人投入大量资金用于在研产品管线的临床前研究和临床试验。2018年度、2019年度及2020年度，发行人研发费用分别为9,592.18万元、13,259.28万元和100,791.97万元。截至本招股说明书签署日，发行人的产品管线有1个处于新药上市申请阶段的产品，3个处于临床试验阶段的产品和5个临床前在研项目，临床开发的产品项目跨越I期到新药上市申请(NDA)等多个阶段。发行人未来仍需持续较大规模的研发投入，用于在研项目的临床前研究、临床试验及新药上市申请等研发活动。

此外，发行人核心在研产品BPI-D0316的新药上市申请(NDA)已于2021年3月获得国家药品监督管理局(NMPA)受理，目前在药品审评中心(CDE)审评中，预计于2022年可获得上市批准。但由于新药审评审批存在较大的不确定性，发行人无法保证提交的新药上市申请能够取得监管机构的批准。如发行人无法就在研药品获得新药上市批准，或该等批准包含重大限制，则将对发行人的业务经营造成重大不利影响。如BPI-D0316的新药上市进程受到较大程度的延迟，则将对发行人未来的业务及经营业绩造成较大不利影响。

益方生物面临的商业化风险或许不止于此!

BPI-D0316为发行人自主研发的第三代EGFR抑制剂，适应症为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌，目前该产品正在NDA审评中，为发行人研发进度最快的产品。2018年12月，发行人与贝达药业签订合作协议，约定发行人与贝达药业在合作区域内(包括中国内地和香港台湾地区)共同拥有BPI-D0316产品的中国专利及专利申请权;贝达药业在合作区域内独家实施共同拥有的专利，针对应用领域进行研究、开发、商业化、制造、使用、市场推广以及销售BPI-D0316及产品;贝达药业将向发行人支付首付款以及后续研发里程碑款项合计2.3亿元，以及产品上市后的销售里程碑款项及约定比率的销售提成费，直至发行人与贝达药业在合作区域内的最后一个BPI-D0316产品的相关化合物专利的有效权利请求到期为止。

针对BPI-D0316产品，发行人主要依赖于合作方贝达药业来开展商业化。在履行合作协议的过程中，可能出现合作方商业化进展不顺利、不及预期等情形，从而导致发行人的收益不及预期的情况。

此外，EGFR抑制剂市场竞争较为激烈。

发行人BPI-D0316产品所处的第三代EGFR抑制剂市场竞争较为激烈，尽管BPI-D0316处于国内相应领域临床研究和上市申请进展前列，但国内市场存在已获批同类药物的竞争，其中第三代EGFR抑制剂同类药物奥希替尼已进入国家医保目录，适应症为非小细胞肺癌的一线及二线治疗;第三代EGFR抑制剂同类药物阿美替尼于2020年3月获批上市，已进入国家医保目录，适应症为非小细胞肺癌的二线治疗;第三代EGFR抑制剂同类药物伏美替尼已于2021年3月获批上市，适应症为非小细胞肺癌的二线治疗。BPI-D0316获批上市后将面临已上市产品在市场推广、已纳入医保、医生用药路径、药品先行者等方面的竞争优势，若BPI-D0316没有采取有效的应对措施，将难以取得良好的市场份额并实现销售预期，进而对发行人经营产生重大不利影响。

若BPI-D0316在获批上市后的较长时间内无法成功进入医保目录，且有同类竞品已被医保目录覆盖，则发行人可能在市场竞争中持续处于不利地位，可能对BPI-D0316的市场份额和销售收入产生不利影响，进而对发行人经营产生重大影响。此外，若BPI-D0316未来进入医保后又被调整出医保目录，可能使BPI-D0316的市场份额和销售收入产生较大波动，进而对发行人经营产生重大不利影响。

同时，其他多个竞争者的相同适应症的在研药物亦处于中后期临床试验阶段，可能会加剧未来的市场竞争。此外，未来若和发行人在研药品具有同一适应症的竞品仿制药获批上市，则可能进一步加剧市场竞争。

截至本招股说明书签署日，发行人尚未建立自主商业化销售团队。发行人距离商业化最近的产品BPI-D0316已与贝达药业签署在合作区域内(包括中国内地和香港台湾地区)达成授权合作，约定由贝达药业进行BPI-D0316在合作区域内的销售。公司其他已进入临床试验阶段的产品D-0502、D-0120、D-1553均在开展国际性临床试验。对于产品的境内上市销售，待产品获得上市批准后，发行人将采取合理的价格策略、差异化的学术推广及产品营销策略、通过自有销售网络和合作销售的方式进行商业化销售。对于产品的境外上市销售，发行人将优先考虑采用授权合作或授权销售的模式，根据各个国家或地区的情况，与具备雄厚商业化能力的医药企业开展深入合作。

存尚未了结诉讼

益方生物称，截至本招股说明书签署日，公司存在一起专利申请权纠纷案和一起商业秘密纠纷案。

2020年12月，上海倍而达药业有限公司(简称“上海倍而达”)向上海知识产权法院针对发行人、贝达药业提起专利申请权权属纠纷案。上海倍而达诉称，发行人和贝达药业以非法手段不正当地获得其技术，并擅自就相关技术向国家知识产权局提交了申请号为201910491253.6、发明名称为“嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途”的发明专利申请(简称“涉案专利申请”)。上海倍而达要求确认涉案专利申请及后续获得授权后的发明专利归其所有，并要求发行人和贝达药业配合办理专利申请权或专利权权属变更手续。上海知识产权法院于2021年3月18日向发行人发出《上海市知识产权法院传票》，要求就该专利申请权权属纠纷于2021年4月12日召开庭前会议。

根据发行人聘请的诉讼律师的专项说明，该涉案专利申请涉及一种可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用的化合物。虽然发行人拟上市的在研产品包括一种EGFR抑制剂(BPI-D0316)，但是该在研产品并不落入涉案专利申请的权利要求保护范围。因此，即使法院支持上海倍而达的诉讼请求，确认涉案专利申请归上海倍而达所有，也不应影响发行人的上述在研产品的上市和销售，亦不应对发行人的生产经营产生重大不利影响。另外，除要求发行人和贝达药业承担诉讼费用外，上海倍而达目前并未在诉讼中主张任何赔偿金额。

此外，2021年3月，BetaPharmaInc.(简称“美国倍而达”)在美国新泽西地区法院对发行人、江岳恒(YuehengJiang)和律师WanshengLiu13提起了民事诉讼(编号为3:21-cv-05103-BRM-ZNQ)。与发行人及江岳恒(YuehengJiang)相关的诉讼理由包括联邦《保护商业秘密法》和《新泽西州商业秘密法》项下的商业秘密盗窃，以及与美国倍而达声称的保密和专有的BPI-7711化合物相关的商业秘密盗用、对于违反受托义务的协助和教唆、不当得利、不正当竞争、民事共谋。目前本案在等待新泽西地区法院排期开庭，发行人和江岳恒(YuehengJiang)正在准备证据积极应诉。

根据Lerner,David,Littenberg,Krumhol&Mentlik,LLP出具的境外法律意见书，该美国律所认为，根据其掌握的事实情况和该美国律所对适用法律的分析，发行人和江岳恒(YuehengJiang)先于美国倍而达声称的对于BPI-7711化合物的构思之前就已经知悉该化合物，因此：(i)适当知情的陪审团或法官不应认定发行人或江岳恒(YuehengJiang)对《联邦保护商业秘密法》和《新泽西州商业秘密法》项下的商业秘密盗窃负有责任;(ii)由于美国倍而达的其他诉讼请求均以前述商业秘密盗窃属实为前提，适当知情的陪审团或法官不应认定认定或江岳恒(YuehengJiang)对美国倍而达针对其提起的其他诉讼请求负有责任;(iii)适当知情的陪审团或法官不应支持美国倍而达在起诉文件中提起的任何诉讼请求。发行人核心在研产品不涉及该起诉讼的争议范围，结合上述美国律师事务所出具的专项法律意见，该起诉讼不应影响发行人的相关在研产品的上市和销售，亦不应对发行人的生产经营产生重大不利影响。综上，截至本招股说明书签署日，发行人不存在对财务状况、经营成果、声誉、业务活动、未来前景等可能产生较大影响的诉讼或仲裁事项。

值得关注的是，益方生物未来几年将存在持续大规模的研发投入，研发费用将持续处于较高水平，且股权激励产生股份支付费用较大，在可预见的未来经营亏损将不断增加，上市后未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能继续扩大。

若发行人自上市之日起第4个完整会计年度触发《上海证券交易所科创板股票上市规则》第12.4.2条的财务状况，即经审计扣除非经常性损益前后的净利润(含被追溯重述)为负且营业收入(含被追溯重述)低于1亿元，或经审计的净资产(含被追溯重述)为负，则可能导致发行人触发退市条件。若上市后发行人的主要产品研发失败或者未能取得药品上市批准，且发行人无其他业务或者产品符合《上市规则》第2.1.2条第五项规定要求，则亦可能导致发行人触发退市条件。根据《科创板上市公司持续监管办法(试行)》，公司触及终止上市标准的，股票直接终止上市，不再适用暂停上市、恢复上市、重新上市程序。

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