类器官技术在眼部研究领域又添力作!由Hans Clevers领导的研究团队近日成功衍生出全球首例人类结膜类器官，相关研究刊发在《Cell Stem Cell》(影响因子IF=23.90)期刊上。这项最新研究，有望提升眼部疾病诊疗新策略，为相关药物筛选、器官移植提供可靠的科学依据。类器官模型正在成为引领再生医学迅速发展的“风向标”。
提起“结膜”大家一定不陌生，结膜炎、结膜干燥症等都是常见的结膜疾病，与一层覆盖在眼睑后面和眼球表面的透明粘膜——结膜不无关系。
一些疾病甚至会影响到结膜，比如干眼症、癌症、过敏和感染等。严重情况下，结膜组织的功能障碍可能会导致失明。
但迄今为止，尚未开发出较好的人类结膜模型，不仅限制了对结膜功能的深入研究，而且限制了影响结膜疾病的治疗选择。
近日，Hans Clevers 教授团队在《Cell Stem Cell》发表了最新研究结果[1]，他们开发了首个可以模拟人类结膜功能的类器官模型，并发现结膜中的一种新型细胞类型——簇状细胞(tuft cells)。簇状细胞在过敏样条件下更加富集，因此可能在眼睛对过敏的反应中发挥作用。
这个新开发的结膜类器官模型，打开了研究影响结膜疾病的新世界的大门，长远来看，甚至有望成为眼部灼烧、眼癌甚至遗传性失明患者的器官移植替代。此外，该模型还可用于影响结膜的多种疾病的药物测试。
01
首个人类结膜类器官
丰富药物筛选、器官移植新选择
正常情况下，结膜组织的厚度在0.2mm左右，可别小看这层薄薄的膜，它可是保护眼球，防止外来物质进入眼睛的重要屏障。
结膜保护眼球、分泌泪液、协助泪液循环、免疫保护等作用，成为“眼睛”不可或缺的部分。
为了深入了解人类结膜的组成和功能，需要在以往动物模型的基础上突破。近日，由Hans Clevers教授主导的科研团队，成功开发出第一个人类结膜类器官模型，为研究结膜功能提供了良好的体外模型。
覆盖眼睛的结膜上皮包含两种主要细胞类型：产生粘液的杯状细胞和分泌液体的角质形成细胞，其顶端表面呈递蛋白。在这里，研究人员描述了代表小鼠和人类结膜的长期扩展类器官和气液界面。
△ 本研究的图形摘要。
他们使用来自人类结膜的细胞，在培养皿中生成具有3D微型结构的组织，利用这个具有人类结膜功能的类器官模型，研究团队想进一步揭示结膜是如何参与眼泪的产生。
该项目的首席研究员Marie Bannier-hélaout解释说:“一旦我们有了这些功能性的类器官，我们就想知道结膜是如何参与眼泪的产生的。”他们发现了结膜产生抗菌肽，因此在多种方式下促进泪液的产生，而不仅仅是通过制造粘液。
△ 在类似过敏的情况下，产生粘液的细胞数量会增加(图片来源：Hubrecht Institute)。
研究人员随后改变了装有微型结膜的培养皿中的条件，以模拟过敏反应。“类器官开始产生完全不同的眼泪：有更多的粘液，但也有更多的抗菌成分，”Bannier-hélaout说。
在这些条件下，他们还在类器官中发现了一种新的细胞类型——簇状细胞。Bannier-hélaout表示，“在其他组织中也发现了类似的细胞，但在人类结膜中没有发现。”该研究发现，在过敏样条件下，簇状细胞会变得更加丰富，这表明它们在眼睛对过敏的反应中发挥作用。
△ 簇细胞用特殊标记advi llin(AVIL)可视化。
该研究还发现，人类结膜类器官可以被单纯疱疹病毒1型(HSV1)、人腺病毒8型(hAdV8)和新冠病毒(SARS-CoV-2)感染。HSV1的感染可以被阿昔洛韦(抗HSV药物)逆转，而缺乏批准药物治疗的hAdV8感染可以被西多福韦(抗巨细胞病毒药物)抑制。这表明人类结膜类器官可用于影响结膜的疾病的药物研究和筛选。
研究显示，人类结膜类器官还可以被移植到机械损伤的免疫缺陷小鼠结膜上，研究团队目前正在兔子上进行进一步临床前验证。
△ 人类结膜类器官可以移植和设计用于人类移植。
综上所述，首个人类结膜类器官的成功培养是生物医药领域的一项重要进步，为研究影响结膜的疾病打开了新世界的大门。长期而言，新模型的诞生有望为眼部灼烧、眼癌甚至遗传病患者制造替代结膜，推进相关疾病药物筛选，为未来结膜组织的再生医学提供了深入研究的科学依据。这不仅对医学和科研领域有着深远影响，也预示着未来在眼科疾病治疗和预防上的新希望。
02
日新月异的类器官技术
为人类眼部疾病研究打开新大门
类器官技术的发展为眼部疾病预防与治疗提供了前所未有的新机遇。
通过培养人类结膜类器官，科学家能够更好地模拟眼部疾病，研究其发病机制，从而开发出新的治疗方法。类器官还可以用于药物筛选，加快新药研发的过程。此外，基于患者自身细胞的类器官也将在诊断和治疗罕见眼部疾病方面提供个性化医疗的可能。
类器官已经在“人工泪腺”“人工角膜”等领域展露出独有的优势：
世界首例人工泪腺
成年后的泪腺，很难有再生能力，因此泪腺一旦出了问题便是很难根治的。
随着iPSC技术和再生医疗的发展，科学家们发现利用人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生泪腺类器官，再续泪腺功能成为可能。
△ 科学家利用iPS生成泪腺的起源细胞，经过特殊的培养获得了在形态、免疫标记特征和基因表达都更接近于人类的三维泪腺组织类器官。[2]
研究人员识别出了具有泪腺原基特征的细胞，当通过细胞分选分离并在特定条件下生长时，细胞形成具有导管和腺泡的三维泪腺样组织器官。
该项研究取得的进展为未来泪腺发育的研究带来了新希望，一旦开发出适当的手术移植程序，就可以用于未来的再生疗法，用来治疗泪腺性疾病如干眼症等。
不仅如此，iPS干细胞的研究还有助于揭示泪腺性疾病的生物学特征，对泪腺相关疾病的药物开发，疾病病理研究等都有切实好处。
全球首例人类iPS角膜移植临床试验
2019年，日本厚生劳动省的专家委员会通过了日本大阪大学关于诱导多能干细胞(iPSC)来源角膜细胞移植的临床研究申请。这是全球首次批准的iPS角膜移植手术临床试验。
由大阪大学眼科教授西田幸二教授及其科研团队对iPS细胞培育出的眼角膜组织，移植到一名40多岁患有重度“角膜上皮干细胞衰竭症”的女性的左眼上，手术后，该女性患者重见光明，没有出现排斥反应。
这项试验在前期的动物研究中显示，移植后的角膜片层成功修复了视力。并且研究人员预计移植的细胞片层会继续制造出更多的角膜细胞，从而有助于恢复患者视力。
△ 大阪大学教授提供的照片显示了iPS细胞产生的片状角膜组织，这些组织将在新批准的临床研究中移植到患者体内。(来源：共同社)
此外，哈佛大学的研究人员也发现了一种角膜移植新方法——他们在体外通过人羊膜来源干细胞来培养角膜上皮细胞(CALEC)。经过I期临床试验，4名患者的视力得到恢复。该研究[3]的成功有望为角膜疾病患者的治疗提供新的手段，为更多眼疾患者带去“光明”和希望。
△ CALEC移植物的制造和移植的整个过程总结。
类器官技术的不断成熟与临床前试验的开展，为人类深入探究再生医学领域，减少动物实验模型，提升疾病预防和治疗新策略提供了良好的研究场所。更为重要的是，类器官技术为眼部组织的再生医学开辟了“光明”前景，成为治疗严重眼病的新途径。
Write in the last
写在最后
“科技是第一生产力”，类器官技术在再生医学领域的未来展望是光明的。正如科幻世界中的构想，这项技术有望实现人体器官的再生和修复，为病患带来新的生机。随着一系列人体组织和器官被成功在体外衍生而成，甚至得以器官移植，临床前应用。我们有理由相信，随着类器官技术的不断突破，将在未来实现更多科幻般的医学奇迹，为人类健康事业做出巨大贡献。
参考文献：
[1] Marie Bannier-Hélaouet,Jeroen Korving,Hans Clevers,et,al. Human conjunctiva organoids to study ocular surface homeostasis and disease,Cell Stem Cell,January 11, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.12.008
[2] Hayashi, R., Okubo, T., Kudo, Y. et al. Generation of 3D lacrimal gland organoids from human pluripotent stem cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04613-4
[3] Ula V. Jurkunas et al. ,Cultivated autologous limbal epithelial cell (CALEC) transplantation: Development of manufacturing process and clinical evaluation of feasibility and safety.Sci. Adv.9,eadg 6470(2023). DOI:10.1126/sciadv.adg6470
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