百济神州核心自研药物BTK 抑制剂泽布替尼的全球年销售额已经突破十亿美元大关，成为了名副其实的“重磅炸弹”产品。围绕泽布替尼，百济神州能讲的故事很多，而且未完待续。然而，随着众多BTK新玩家的入局加之老玩家打下的市场基础，未来的BTK领域竞争格局将更加激烈。
泽布替尼的市场增长不可能是无限的，“后泽布替尼时代”，百济神州还有其他“杀手锏”吗?近日，百济神州总裁兼首席运营官吴晓滨博士在第八届血液肿瘤大会媒体圆桌会上谈到，没有一款药是绝对完美的，即便是改变了慢淋治疗格局的BTK抑制剂也有“死角”，百济神州现在的整个管线就要把“死角”全堵上。
百济神州的下一个爆款产品，或将诞生于此。
BTK抑制剂的两个“死角”
作为创新药全球化的先行者，百济神州打造出了泽布替尼这一全球爆款产品。而仅仅用了四年时间，泽布替尼就跻身“重磅炸弹”药物行列，奠定了百济神州在血液领域的地位。
从研究数据上看，泽布替尼表现的确优秀。它是目前为止唯一一个在大型“头对头”研究中展示优效性的BTK抑制剂，也是目前为止覆盖适应症最广的BTK抑制剂，更是唯一一个获得滤泡性淋巴瘤适应症的BTK抑制剂。
更重要的是，泽布替尼还得到了临床医生的认可。“十多年前慢性淋巴瘤的治疗方法很少，最多就是化疗药，短期有效，长期治疗效果很难令人满意。近10年，泽布替尼在内的BTK抑制剂陆续上市，解决了很多临床问题。”上海交通大学附属瑞金医院沈志祥教授在媒体圆桌会上指出。
中国医学科学院血液学研究所血液病医院王建祥教授认为，泽布替尼等创新药物不仅为医生提供了多样化的治疗选择，也让临床医生拥有了更多有力的“武器”。
“但任何一个药都存在局限性。”吴晓滨直言不讳地说。一方面，泽布替尼需要长期服用，一些年轻患者希望达到缓解后，有机会停药以减少长期服药对于生活的工作的影响。另一方面，不管任何BTK抑制剂，患者用到一定程度后都或许会面临耐药、复发或难治等问题。
在吴晓滨看来，有限疗程和耐药问题就是BTK抑制剂的“死角”。百济神州未来要做的，是堵上这两个“死角”。
潜在重磅药物崭露头角
如何堵?靠的是百济神州强大的研发管线。目前，百济神州潜在在研药物管线超过60款，覆盖多种技术平台和药物模式。
其中，在研产品BCL-2抑制剂sonrotoclax联合泽布替尼正在解决有限疗程的问题。2023年11月举行的美国血液学会(ASH)年会上，一项正在进行的1/2期研究结果显示，上述两者联合用于治疗初治CLL/SLL耐受性良好，且未出现肿瘤溶解综合征(TLS)病例。该治疗缓解率达到100%，包括深度缓解。在随访中，无患者出现疾病进展或死亡(PFS率100%)。
“两个口服药一起使用后，联合治疗12个周期(约1年)后即可停药，患者可能就可以停药。”吴晓滨指出。
目前，百济神州已启动一项sonrotoclax和泽布替尼固定疗程联合用药治疗初治CLL的3期注册性试验。和泽布替尼一样，sonrotoclax也具备“同类最佳”潜力，在研适应症还包括B细胞恶性肿瘤、携带t(11,14)的多发性骨髓瘤(MM)等。
在解决耐药问题上，除了BCL2抑制剂，百济神州也致力于开发BTK蛋白降解剂(BTK CDAC)。同样在2023年ASH年会上，百济神州公布了正在进行的首次人体临床试验数据：在治疗既往接受过多线治疗的B细胞恶性肿瘤患者时(包括BTK抑制剂耐药患者)，BTK CDAC展现出显著的临床缓解和可耐受的安全性特征。
据公开信息显示，BTK CDAC可以克服跟共价键合的BTK抑制剂相关的突变可能的耐药，也能去克服非共价结合的BTK抑制剂相关的耐药，特殊的作用机制让BTK抑制剂耐药问题有了新的解决方案。
更通俗的说，如果患者对BTK抑制剂甚至BCL2抑制剂都出现耐药时，那就不抑制了，干脆就用蛋白降解酶的方法把BTK蛋白降解。
随着临床试验的不断推进，下一波潜在重磅药物将很快得到验证。吴晓滨表示希望尽快将百济神州的在研药物推向临床。
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